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哈醫大一院終身教授張亭棟“砒霜”治療白血病

2015年10月10日13:26    來源:人民網-黑龍江頻道    手機看新聞

哈醫大一院院長血液科專家周晉教授向榮獲“求是科技基金會”杰出科學家獎張亭棟教授表示祝賀。

人民網哈爾濱10月10日電(丁洋、通訊員施?)2015年9月19日,在安徽合肥中國科大先進技術研究院舉行的2015年度求是獎頒獎典禮上,哈爾濱醫科大學附屬第一醫院83歲的終身教授張亭棟榮膺本年度“求是杰出科學家獎”,獎勵其在使用砒霜(三氧化二砷,ATO)治療白血病上所作出的奠基性貢獻。這一獎項的揭曉,讓公眾的目光再次聚焦到神奇的中藥砒霜上!

哈醫大一院終身教授張亭棟致辭。

張亭棟與三氧化二砷治療白血病 中醫的神奇魅力被世界矚目

1971年暮秋,黑龍江省腫瘤防治辦公室接到反映:本省林甸縣民主公社衛生院採用有毒藥物醫治惡性腫瘤,因效果很好引得眾多患者前往求治。當時全省衛生系統正在廣泛挖掘、收集、整理抗癌中藥及民間驗方、秘方的工作。得知這一消息,黑龍江省中西醫結合學會理事長、原哈醫大一院中醫科主任張亭棟教授被任命為專家組組長、帶隊“採風探秘”,了解實情。

張亭棟教授帶領的專家組一行來到林甸縣民主公社后,發現這裡沒有任何醫療設備,但的確有很多病人,經了解后果然,此地鄉間一位老中醫有個秘方,是用中藥砒霜、輕粉、蟾蜍等幾味劇毒之物配制的,最初用來下藥捻治鼠瘡——淋巴腺結核,后來被一位藥劑師用此藥治好了自己母親的皮膚癌后改成針劑肌肉注射攻治各種癌症。這個方劑就被命名為“713”。張亭棟教授對患者病情進行一一核實后,詢問了他們的用藥效果,發現子宮癌患者用藥后分泌物明顯減少,肝癌患者用藥后疼痛感消失。還有一位食道癌患者認出了專家組的趙教授,前幾年,他找趙教授看過病,但因為病情太重已經無法醫治了,便回到家中,聽說此種藥后,死馬當活馬醫就來試試看,結果用藥后不但能喝水,還能吃飯,散步了。趙教授回憶后確認了此事,覺得這個改變的確很驚人。張亭棟教授馬上把這位患者帶到了縣醫院進行透視,看看他的食道究竟有怎樣的變化。結果出來后,發現患者食道出現了縫隙,狹窄程度有了明顯的改善,這真是很神奇,看來這種“713”真是有效果的!

張亭棟是中西醫結合血液病醫生,很想在“血癌”上打開缺口。從鄉下回來后,他開始將原方分成兩組做體外抑瘤試驗,一組由砒霜、輕粉組成,另一組由砒霜、蟾蜍組成,分別命名為“癌靈1、2號”注射液。觀察發現,兩組藥物都有效,但前者連續用藥常出現蛋白尿,說明對腎臟有損害,因為輕粉是汞劑,影響腎功能,所以去掉了輕粉﹔而后者注射后會使血壓立即升高,病人頭痛劇烈難忍,顯然是蟾蜍在“搗亂”,故而將其除名。單一留下砒霜,仍有顯著作用。

砒霜的主要成分是三氧化二砷或亞砷酸,有劇毒。人們用它內服治哮喘,外涂治惡瘡、頑癬,但歷代醫家啟用砒霜時,均慎之又慎。在已故朝鮮族藥劑師韓太雲的配合和幫助下,張亭棟課題組大膽創新,將砒霜提純,最終精制成亞砷酸注射液。

哈醫大一院終身教授張亭棟接受生命科學成就獎頒獎。

1974年,22歲的女工董秀芝成為亞砷酸注射液的早批受益者之一。當年已懷有7個月身孕的她,被一場突如其來的疾病所擊倒:口腔裡出血,鼻子裡出血,連尿裡都是血,皮膚顏色如白紙一般。送到哈醫大一院后,被確診為急性早幼粒細胞白血病(M3型),入院第二天孩子就流產了。但她在靜點4個月后,出現了奇跡。連身都不能翻的小董,竟慢慢站了起來,並能下地行走了。同年底,小董出院回家,按醫囑吃藥、點滴、復查。1976年她再次懷孕並生下一個男孩,1979年重返工作崗位。到現在一直安然無恙。

白血病俗稱為“血癌”,兒童和青少年死亡率較高。其中急性早幼粒細胞白血病(M3型)是一種伴有特殊染色體異常的急性粒細胞白血病,臨床上以起病急驟、病情凶險、病程短促、易於感染、易伴發彌漫性血管內凝血(DIC)為特征,且強烈化療往往誘發DIC加重而死亡。

上海專家發現,砷劑對急性早幼粒細胞有誘導分化作用,並使癌細胞凋亡——即使其走向程序化死亡的“自殺”之路。讓人欣喜的是,1999年,由哈醫大一院伊達藥業公司從中提純的亞砷酸注射液,獲得國家發明專利,專利期限為20年﹔同年下半年,該藥被國家藥品食品管理局批准為二類新藥。2000年9月,美國FDA在經過驗証后亦批准了亞砷酸的臨床使用。

砷劑用藥臨床探索始終向縱深推進,科學的探索永無止境。作為砷劑治療白血病的發源地,哈醫大一院醫生代代傳承,對砒霜研究的“接力棒”始終步步延續。

隨著全國各地大量的M3型白血病病人慕名涌入哈醫大一院血液科病房,中國醫師協會血液科醫師分會常務委員、黑龍江省醫學會血液病專業委員會主任委員、血液科主任周晉教授發現,臨床上有部分患者應用亞砷酸注射液后血管內白細胞異常增多,這就容易加重彌漫性血管內凝血,易於合並顱內出血,最后危及生命。為此,周教授課題組不斷探索,成功建立了亞砷酸持續緩慢靜脈輸注法及其數學模型,進而精確地控制了亞砷酸靜脈輸注的速度和用藥量,很大程度上糾正了沿用30多年的三氧化二砷常規靜點時發生率較高的“高白細胞血症”,降低了致死性腦血管事件及不良反應發生率。周晉教授的這一發明因此於2004年獲國家教育部科技進步一等獎。同時,課題組還在國內率先發現了三氧化二砷對心肌細胞鉀、鈣離子通道、細胞內鈣的影響及其對細胞膜離子通道和細胞內鈣的影響機制,科學揭示了三氧化二砷導致心臟Q-T間期延長的分子藥理學奧秘及對心臟不良影響的根本原因。

與此同時,周晉教授領銜的另一項課題《單一應用亞砷酸治療初發性兒童急性早幼粒細胞白血病的研究》,還以英文形式全文發表在2010年3月出版的國際著名的《血液》雜志上。此前的研究表明,單用亞砷酸可顯著緩解初發性成人急性早幼粒細胞白血病病情,但對兒童患者是否有效則鮮為人知,且對兒童合理用藥劑量、給藥途徑和血液學完全緩解率、長期用藥效果及相關毒性、安全性等問題尚不明了。周教授課題組給出的答案是,單一使用亞砷酸可使患兒M3型白血病5年總體存活率和無病存活率分別達83.9%和72.2%,與目前公認的維甲酸聯合?環類抗生素方案療效相當,且不存在明顯的慢性砷中毒及繼發腫瘤的風險。

2011年度黑龍江省科技進步獎中,哈醫大附屬第一醫院血液科主任周晉教授領銜完成的課題《亞砷酸抗白血病靶點的新發現與給藥方法創新》獲得了一等獎。此項成果首次“鎖定”了亞砷酸作用的3個細胞膜靶點(HERG鉀通道、L-型鈣通道、PKC激?)和1個亞砷酸線粒體基因靶點(D-LOOP區),正是這些靶點引起了亞砷酸細胞毒損傷,加重了對心臟血管系統的不良刺激,由此拖了亞砷酸療效的后腿,是亞砷酸在治療M3型白血病中產生不良反應的症結所在﹔同時發明了“亞砷酸持續緩慢輸注法”和“數學模型控制下的甘露醇助透法”,前者是通過延長游離砷在循環血中停留的時間和維持促白血病細胞凋亡所需的最低有效血砷濃度,在不增加亞砷酸總劑量的前提下,增強了其抗白血病的療效,減弱了對正常組織細胞的毒性損傷及對心肌組織的影響。后者是借助甘露醇易於透過血腦屏障的特點,結合數學模型計算的個體化劑量給藥,能明顯提高腦脊液中亞砷酸的含量,使其達到誘導腦脊液中白血病細胞分化的有效濃度水平,高效低毒地扼殺中樞系統白血病。在提高消滅白血病細胞效率的同時,減輕了對正常細胞的損害,達到了減毒增效、擴大適應症的目的。上述兩種新的給藥方法經哈醫大第一醫院及國內10余家高等醫藥院校附屬醫院臨床統計資料表明,其亞砷酸所致的高白細胞血症發生率降低了40%,繼發腦血管事件和彌漫性血管內凝血導致的早期死亡率下降了26.7%,長QT綜合征的發生率減少了34%,其中致死性長QT事件的發生率為零。此外,新的給藥方式抗白血病直接醫療費用低於傳統用藥方法,處理不良反應的間接醫療支出節約65%左右,對急性早幼粒細胞白血病的首次用藥達到完全緩解的比率較傳統方法高出11.5%,且對傳統給藥效果不敏感的一部分其他白血病亞型亦呈現出肯定的療效。

目前,哈醫大一院正繼續擴大亞砷酸抗白血病的臨床樣本,對其長期療效和遠期預后進行追蹤隨訪。同時,該院已將此方法推廣到對癌性胸水和肝癌的動脈內持續灌注等實體瘤的治療中。

在周晉教授的帶領下,該院血液內科以白血病M3型為主攻方向,陸續承擔國家自然科學基金項目3項、省部級科研課題20余項﹔獲國際發明專利獎和國家發明專利獎各1項。先后在國內外發表相關學術論文60余篇,其中SCI收錄20余篇,影響因子最高達10.555。不僅如此,砷制劑的應用,還被中國科學院《2000年科學發展報告》評為“二十世紀中國十大科技發明” 之一,並在2008年輩評為黑龍江省“改革開放30年十大科技成果”之一。

砷制劑的應用挽救了數千例患者的生命。來自江西省九江市的6歲小朋友果果,一年前因口腔血泡、牙齦滲血、鼻腔出血並伴發熱而就診,當地兒童醫院診斷為急性早幼粒細胞白血病伴DIC(彌散血管內凝血),經用維甲酸及化療等方法緊急施救,沒有好轉跡象﹔而且小病人此時還伴有支氣管哮喘,且對地塞米鬆過敏,生命極度垂危。家人火速將他送往哈醫大血液內科求治。在確診為M3型白血病后,周晉主任立即為孩子制定了治療方案,為其輸注亞砷酸注射液。一個月后,小家伙終於轉危為安,血象、骨髓象逐漸恢復正常。今年秋天,小果果已在當地上了小學。

現在,亞砷酸注射液已成為哈醫大附屬一院的一線藥物和“看家寶”。迄今為止,該院血液科已收治全國30余個省份M3型白血病病患5000余例,完全緩解率高達91%以上。在對部分病人長期隨訪中,証實5年以上生存期達84%以上,有接近1?2已存活10年以上。其中最長存活者已37年,堪稱中國白血病領域的奇跡!

 

 

 

(責編:韓婷澎、丁洋)


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