宫颈癌与头颈癌“同宗同源” HPV九价疫苗能否“身兼多职”

理论上，4种已上市的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗均可使人体产生特异性抗体，并预防相应疫苗型别的HPV感染，进而预防由相应HPV感染所致的癌症。约24.9%的口咽癌、7.4%的口腔癌和5.7%的喉癌与HPV相关。

人乳头瘤病毒（以下简称HPV）被广泛认为是宫颈癌的最大致病因子，但你可知道，作为全球六大高发癌症之一的头颈癌，也与HPV有着莫大的联系。

据外媒报道，日前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准默克公司研制的HPV九价疫苗“加卫苗9”（Gardasil 9）用于头颈癌的预防。美国疾病预防控制中心发布的数据显示，美国每年约有1.9万人罹患口咽癌，其中1.35万与HPV相关。此前HPV九价疫苗主要推荐用于预防宫颈癌、外阴癌等，并未涉及对头颈癌，包括口咽癌、口腔癌和喉癌等的预防。

为何可将HPV九价疫苗用于预防头颈癌？头颈癌与哪些型别的HPV有关联？就此，科技日报记者采访了厦门大学公共卫生学院吴婷教授。

HPV是诱发头颈癌的“帮凶”

头颈癌是个“大家族”，包括口腔、鼻、咽、喉部位的癌症。

近年来，头颈癌的数量正在迅速上升。世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2018年全球癌症统计报告显示，我国新发头颈癌61944例，占所有癌症总数的1.45%。

美国安德森癌症研究中心教授莫拉·吉力森（Maura Gillison）在1999年首先证实了HPV与头颈癌之间的联系。当前，已有证据表明与HPV感染相关的包括口腔癌、口咽癌（咽喉后部，包括舌根和扁桃体）和喉癌。

研究显示，与HPV相关的头颈部癌症最可能的解释，是口腔HPV感染未被清除，并发展为肿瘤病变。“在头颈癌患者中可检出HPV多种型别，而仅有HPV 16的致癌性证据是较为充分的，其他型别的致癌性证据仍然有限。”吴婷说。

接种HPV疫苗是预防宫颈癌等HPV相关疾病的有效手段。全球已上市的HPV疫苗有4种，包括HPV二价、四价和九价。我国厦门万泰沧海生物技术有限公司、厦门大学和北京万泰生物药业股份有限公司联合研制了其中一种HPV二价疫苗。这4种疫苗预防范围都涵盖与头颈癌有莫大关系的HPV 16。

目前，已经鉴定出的HPV型别超过200种，国际癌症研究机构组织各国专家，根据致癌性证据的强弱对不同型别的HPV进行分类，将致癌和很可能致癌的共13种型别定义为高危型HPV，均与宫颈癌发生相关。

HPV九价疫苗与其他HPV疫苗有何不同？“差异主要体现在疫苗的‘价’数上。”吴婷介绍说，九价疫苗在四价疫苗的基础上增加了5种高危HPV型别，在我国约可保护92%的宫颈癌，比二价和四价HPV疫苗的预防范围更广一些。

理论上，4种已上市的HPV疫苗均可使人体产生特异性抗体，并预防相应疫苗型别的HPV感染，进而预防由相应HPV感染所致的癌症。但吴婷也指出，疫苗的适应症还需临床试验对相关疾病的保护性数据来支撑。

目前，两种二价疫苗、一种四价疫苗在我国都只有预防宫颈癌的有效性临床试验数据，因此获批的适应症仅有宫颈癌及其癌前病变。除了宫颈癌及其癌前病变之外，FDA还基于全球多中心临床试验数据，批准了HPV四价疫苗和九价疫苗应用于预防外阴癌、阴道癌和肛门癌及其相关的癌前病变，以及尖锐湿疣。

新增适应症是有条件的提前批准

据了解，约24.9%的口咽癌、7.4%的口腔癌和5.7%的喉癌与HPV相关，当前HPV九价疫苗可预防HPV相关的癌症中95.1%的口咽癌、92.7%的口腔癌和77.8%的喉癌。但在美国，HPV九价疫苗对口咽癌以及其他头颈癌的保护效果尚未得到验证，那为何会获得批准？

根据FDA批准信和说明书上的描述，此次HPV九价疫苗新增口咽癌和其他头颈癌的适应症，是基于该疫苗在预防HPV相关肛门生殖器疾病中的有效性而加速批准的。

“简单来说，对于口腔头颈癌适应症的批准，是有条件的暂时性批准。”吴婷指出，虽然对相关头颈癌的保护效果尚未得到验证，但FDA基于现有知识的合理推测，提前批准了该适应症，而对于后续是否继续批准该适应症，取决于企业在后续临床试验中能否直接证明该疫苗预防口腔HPV持续性感染的有效性。

在美国，HPV二价、四价疫苗自2006年起应用，九价疫苗自2015年起应用。疫苗上市后的真实世界流行病学研究结果提示，HPV疫苗接种可有效预防口腔HPV感染。相关研究指出，2011—2014年，美国18—33岁成人中，HPV疫苗接种减少了88%HPV相关型别的口腔感染。

此外，还有研究人员发现，2009—2016年，未接种HPV疫苗男性中，HPV疫苗所对应的HPV型别口腔感染率也下降了37%，表明HPV疫苗接种具有群体保护效果。

吴婷认为，由于HPV感染到癌症发生需要数十年的时间，虽然目前尚未直接观察到HPV相关口腔头颈癌症发病率的下降，但从现有生物学和医学知识，以及HPV疫苗降低宫颈和肛门HPV相关疾病发病率尤其是癌前病变发病率的临床试验证据推测，HPV感染率的下降很可能性会带来HPV相关肿瘤发病率的下降。

莫拉·吉力森认为，FDA的批准决定，可能是因为过去10年HPV疫苗应用后，口咽HPV感染的流行病学数据具有说服力。

接种疫苗后仍需定期筛查

不久前，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心夏宁邵、李少伟团队研制的第三代宫颈癌疫苗取得新进展，该疫苗理论上可涵盖目前鉴定的200多种HPV，对宫颈癌、皮肤疣的预防效能进一步向100%迈进。第三代宫颈癌疫苗，是否也将对头颈癌的预防有用？

吴婷指出，新型多价HPV疫苗对于更好地预防HPV相关癌症，以及阻止HPV在人群中传播具有重要意义，虽然理论上可预防几乎全部HPV导致的头颈癌，但目前该疫苗还处在临床前研究阶段，对相关感染及癌症的预防保护作用还有待临床数据的支持。

“我国目前尚未批准可预防头颈癌的疫苗。但在我国获准上市的4种HPV疫苗，理论上都很有可能预防大多数的HPV相关头颈癌。”吴婷说。

除了HPV感染，当前诱发头颈癌的重要风险也被越来越多人所熟知，其中，酒精和烟草是头颈癌的主要危险因素；头颈部放射治疗增加唾液腺癌风险；槟榔与口腔癌密切相关，而不良的口腔卫生和牙齿缺失也可能是口腔癌的微弱危险因素。

有关数据显示，在美国，男性口咽癌的发病率远高于女性，是女性的5倍，40岁后口咽癌发病率快速上升，60—64岁达到高峰。其中，多数病例是感染HPV数十年的中年男性。

“这些肿瘤的最终发生，通常需要多种因素的共同作用，而并非仅仅是HPV的感染。”吴婷解释说，HPV感染后多数会自然清除，只在少数人中可能持续存在，并在数十年的时间里通过其他一些危险因素的共同作用，才有可能最终发生癌症。男性相对女性病例更多，可能与男性的其他危险因素如吸烟、喝酒、遗传易感性、性行为习惯等与女性不同有关。

“接种疫苗并不能‘一劳永逸’，定期筛查HPV感染情况仍必不可少。”吴婷建议说，预防头颈癌，更要杜绝不良嗜好，特别是对于中老年男性，要尽量戒除吸烟饮酒的习惯；避免生活中二氧化硫、铬、砷等化学致癌物刺激；对于声带白斑、喉乳头状瘤等癌前病变，以及咽喉部出现的不适感都要引起重视。（记者 谢开飞）