看清關鍵受體三維結構 靶向藥物篩選有據可循

近日，記者從浙江大學獲悉，該校基礎醫學院、浙江省免疫與炎症疾病重點實驗室張岩研究員課題組聯合華中科技大學生命科學與技術學院劉劍峰課題組在國際知名期刊《細胞研究》上發表封面論文，首次報道了代謝型γ—氨基丁酸受體（GABAB）的多種狀態的精細三維空間結構，闡明了全長GABAB受體異源二聚化的激活機制。該研究成果為基於結構的藥物設計提供了解析度最高的模板，為今后靶向GABAB受體的藥物研發奠定了重要基礎。

作為重要的藥物靶點，目前近40%的藥物通過G蛋白偶聯受體（GPCR）發揮藥效。其中，代謝型GABAB受體是哺乳動物中樞神經系統中最重要的抑制性神經遞質受體，參與大腦冷靜的調控，一旦失調會導致癲癇、焦慮、抑郁等眾多神經和精神疾病。由於候選藥物通常無法精准識別GABAB受體，加之目前缺少C型GPCR高分辨的三維結構，為高特異性的藥物篩選以及設計帶來了巨大的挑戰。

浙江大學科研人員通過冷凍電鏡技術成功解析GABAB受體在非激活狀態和激活狀態復合物的高分辨結構，發現GABAB受體與其他GPCR家族受體以單體形式存在不同，它由“兩扇門”組成並協同發揮作用——一扇門可接收藥物信號，然后再通過另一扇門將信號傳向細胞內。張岩帶領課題組還發現，GABAB受體底部有一個特定的“門洞”，能夠讓藥物認准GABAB受體。

張岩表示，課題組由此揭示了新穎的G蛋白偶聯受體激活機制，科學家可根據此次解析出的高分辨結構設計改造獲得高特異性的藥物候選分子，也可以通過計算機輔助的方式進行藥物篩選。（記者 江耘）