宮頸癌與頭頸癌“同宗同源” HPV九價疫苗能否“身兼多職”

理論上，4種已上市的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗均可使人體產生特異性抗體，並預防相應疫苗型別的HPV感染，進而預防由相應HPV感染所致的癌症。約24.9%的口咽癌、7.4%的口腔癌和5.7%的喉癌與HPV相關。

人乳頭瘤病毒（以下簡稱HPV）被廣泛認為是宮頸癌的最大致病因子，但你可知道，作為全球六大高發癌症之一的頭頸癌，也與HPV有著莫大的聯系。

據外媒報道，日前，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准默克公司研制的HPV九價疫苗“加衛苗9”（Gardasil 9）用於頭頸癌的預防。美國疾病預防控制中心發布的數據顯示，美國每年約有1.9萬人罹患口咽癌，其中1.35萬與HPV相關。此前HPV九價疫苗主要推薦用於預防宮頸癌、外陰癌等，並未涉及對頭頸癌，包括口咽癌、口腔癌和喉癌等的預防。

為何可將HPV九價疫苗用於預防頭頸癌？頭頸癌與哪些型別的HPV有關聯？就此，科技日報記者採訪了廈門大學公共衛生學院吳婷教授。

HPV是誘發頭頸癌的“幫凶”

頭頸癌是個“大家族”，包括口腔、鼻、咽、喉部位的癌症。

近年來，頭頸癌的數量正在迅速上升。世界衛生組織國際癌症研究機構發布的2018年全球癌症統計報告顯示，我國新發頭頸癌61944例，佔所有癌症總數的1.45%。

美國安德森癌症研究中心教授莫拉·吉力森（Maura Gillison）在1999年首先証實了HPV與頭頸癌之間的聯系。當前，已有証據表明與HPV感染相關的包括口腔癌、口咽癌（咽喉后部，包括舌根和扁桃體）和喉癌。

研究顯示，與HPV相關的頭頸部癌症最可能的解釋，是口腔HPV感染未被清除，並發展為腫瘤病變。“在頭頸癌患者中可檢出HPV多種型別，而僅有HPV 16的致癌性証據是較為充分的，其他型別的致癌性証據仍然有限。”吳婷說。

接種HPV疫苗是預防宮頸癌等HPV相關疾病的有效手段。全球已上市的HPV疫苗有4種，包括HPV二價、四價和九價。我國廈門萬泰滄海生物技術有限公司、廈門大學和北京萬泰生物藥業股份有限公司聯合研制了其中一種HPV二價疫苗。這4種疫苗預防范圍都涵蓋與頭頸癌有莫大關系的HPV 16。

目前，已經鑒定出的HPV型別超過200種，國際癌症研究機構組織各國專家，根據致癌性証據的強弱對不同型別的HPV進行分類，將致癌和很可能致癌的共13種型別定義為高危型HPV，均與宮頸癌發生相關。

HPV九價疫苗與其他HPV疫苗有何不同？“差異主要體現在疫苗的‘價’數上。”吳婷介紹說，九價疫苗在四價疫苗的基礎上增加了5種高危HPV型別，在我國約可保護92%的宮頸癌，比二價和四價HPV疫苗的預防范圍更廣一些。

理論上，4種已上市的HPV疫苗均可使人體產生特異性抗體，並預防相應疫苗型別的HPV感染，進而預防由相應HPV感染所致的癌症。但吳婷也指出，疫苗的適應症還需臨床試驗對相關疾病的保護性數據來支撐。

目前，兩種二價疫苗、一種四價疫苗在我國都隻有預防宮頸癌的有效性臨床試驗數據，因此獲批的適應症僅有宮頸癌及其癌前病變。除了宮頸癌及其癌前病變之外，FDA還基於全球多中心臨床試驗數據，批准了HPV四價疫苗和九價疫苗應用於預防外陰癌、陰道癌和肛門癌及其相關的癌前病變，以及尖銳濕疣。

新增適應症是有條件的提前批准

據了解，約24.9%的口咽癌、7.4%的口腔癌和5.7%的喉癌與HPV相關，當前HPV九價疫苗可預防HPV相關的癌症中95.1%的口咽癌、92.7%的口腔癌和77.8%的喉癌。但在美國，HPV九價疫苗對口咽癌以及其他頭頸癌的保護效果尚未得到驗証，那為何會獲得批准？

根據FDA批准信和說明書上的描述，此次HPV九價疫苗新增口咽癌和其他頭頸癌的適應症，是基於該疫苗在預防HPV相關肛門生殖器疾病中的有效性而加速批准的。

“簡單來說，對於口腔頭頸癌適應症的批准，是有條件的暫時性批准。”吳婷指出，雖然對相關頭頸癌的保護效果尚未得到驗証，但FDA基於現有知識的合理推測，提前批准了該適應症，而對於后續是否繼續批准該適應症，取決於企業在后續臨床試驗中能否直接証明該疫苗預防口腔HPV持續性感染的有效性。

在美國，HPV二價、四價疫苗自2006年起應用，九價疫苗自2015年起應用。疫苗上市后的真實世界流行病學研究結果提示，HPV疫苗接種可有效預防口腔HPV感染。相關研究指出，2011—2014年，美國18—33歲成人中，HPV疫苗接種減少了88%HPV相關型別的口腔感染。

此外，還有研究人員發現，2009—2016年，未接種HPV疫苗男性中，HPV疫苗所對應的HPV型別口腔感染率也下降了37%，表明HPV疫苗接種具有群體保護效果。

吳婷認為，由於HPV感染到癌症發生需要數十年的時間，雖然目前尚未直接觀察到HPV相關口腔頭頸癌症發病率的下降，但從現有生物學和醫學知識，以及HPV疫苗降低宮頸和肛門HPV相關疾病發病率尤其是癌前病變發病率的臨床試驗証據推測，HPV感染率的下降很可能性會帶來HPV相關腫瘤發病率的下降。

莫拉·吉力森認為，FDA的批准決定，可能是因為過去10年HPV疫苗應用后，口咽HPV感染的流行病學數據具有說服力。

接種疫苗后仍需定期篩查

不久前，廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心夏寧邵、李少偉團隊研制的第三代宮頸癌疫苗取得新進展，該疫苗理論上可涵蓋目前鑒定的200多種HPV，對宮頸癌、皮膚疣的預防效能進一步向100%邁進。第三代宮頸癌疫苗，是否也將對頭頸癌的預防有用？

吳婷指出，新型多價HPV疫苗對於更好地預防HPV相關癌症，以及阻止HPV在人群中傳播具有重要意義，雖然理論上可預防幾乎全部HPV導致的頭頸癌，但目前該疫苗還處在臨床前研究階段，對相關感染及癌症的預防保護作用還有待臨床數據的支持。

“我國目前尚未批准可預防頭頸癌的疫苗。但在我國獲准上市的4種HPV疫苗，理論上都很有可能預防大多數的HPV相關頭頸癌。”吳婷說。

除了HPV感染，當前誘發頭頸癌的重要風險也被越來越多人所熟知，其中，酒精和煙草是頭頸癌的主要危險因素﹔頭頸部放射治療增加唾液腺癌風險﹔檳榔與口腔癌密切相關，而不良的口腔衛生和牙齒缺失也可能是口腔癌的微弱危險因素。

有關數據顯示，在美國，男性口咽癌的發病率遠高於女性，是女性的5倍，40歲后口咽癌發病率快速上升，60—64歲達到高峰。其中，多數病例是感染HPV數十年的中年男性。

“這些腫瘤的最終發生，通常需要多種因素的共同作用，而並非僅僅是HPV的感染。”吳婷解釋說，HPV感染后多數會自然清除，隻在少數人中可能持續存在，並在數十年的時間裡通過其他一些危險因素的共同作用，才有可能最終發生癌症。男性相對女性病例更多，可能與男性的其他危險因素如吸煙、喝酒、遺傳易感性、性行為習慣等與女性不同有關。

“接種疫苗並不能‘一勞永逸’，定期篩查HPV感染情況仍必不可少。”吳婷建議說，預防頭頸癌，更要杜絕不良嗜好，特別是對於中老年男性，要盡量戒除吸煙飲酒的習慣﹔避免生活中二氧化硫、鉻、砷等化學致癌物刺激﹔對於聲帶白斑、喉乳頭狀瘤等癌前病變，以及咽喉部出現的不適感都要引起重視。（記者 謝開飛）